Viry nejsou jen nepřátelé

Ptačí chřipka se v posledních měsících stala oblíbeným tématem médií. Je pokládána nejen za hrozbu našim životům, ale i peněženkám. Jeden z odhadů Světová banky se například z hlediska ekonomických škod blíží až částce 550 miliard dolarů (horní hranice). Virus by dokonce mohl rozhoupat i vzájemné kurzy hlavních světových měn. Před ptačí chřipkou byl podobnou hrozbou SARS (postiženým zemím v roce 2003 údajně způsobil škody kolem 1 % HDP), již nějaký čas člověka provází také HIV...

Viry nejsou jen nepřátelé


Ptačí chřipka se v posledních měsících stala oblíbeným tématem médií. Je pokládána nejen za hrozbu našim životům, ale i peněženkám. Jeden z odhadů Světová banky se například z hlediska ekonomických škod blíží až částce 550 miliard dolarů (horní hranice). Virus by dokonce mohl rozhoupat i vzájemné kurzy hlavních světových měn. Před ptačí chřipkou byl podobnou hrozbou SARS (postiženým zemím v roce 2003 údajně způsobil škody kolem 1 % HDP), již nějaký čas člověka provází také HIV...

Viry ale nejsou jen hrozbou, umožňují také vývoj moderních léků a dalších pokročilých medicínských metod. Průvodcem do světa virů nám bude Mgr. Kateřina Trejbalová, PhD. z Ústavu molekulární genetiky AV ČR.


Ptačí chřipka je v poslední době oblíbeným tématem médií. Má to podle vašeho názoru nějaký speciální důvod? Jinak řečeno – existuje zde vyšší riziko vzniku pandemie než v jiných případech, nebo jde spíše o to, že tato hrozba je prostě zrovna aktuální, podobně jako byl před pár lety třeba SARS?

Samozřejmě vám z hlediska své profese mohu jen těžko odpovědět na to, proč média věnují nějakému tématu větší pozornost než tématu jinému, nebo nakolik jsou realistická vyčíslení předpokládaných ekonomických škod. V současné době není virus ptačí chřipky H5N1 přenosný z člověka na člověka. Právě možnost, že by k tomu v budoucnu došlo, vyvolává obavy z pandemie chřipky. Ona už i „obyčejná“ lidská chřipka představuje docela problém – je to nepříjemné onemocnění s určitým procentem mortality, které však postihuje pravidelně obrovský počet lidí na celém světě (10 % populace ročně onemocní chřipkou). Také si uvědomte, že různé varianty chřipkového viru v nedávné minulosti už řadu pandemií způsobily, a zdaleka se nejedná jen o chřipku španělskou, která zahubila více lidí než bojiště první světové války. No a fakt je i to, že jakmile zjistíte, že nějaký patogenní organismus má schopnost mezidruhového přenosu, na klidu to také nepřidá. Máme s tím zkušenosti – SARS je původem virus cibetek, HIV zase virus opičí.

V minulosti lidstvo kosily epidemie typu moru. Dnes se zdá, že hrozby, ať už skutečné, nebo očekávané, jsou spíše záležitostí virů – ptačí chřipka, SARS i HIV jsou všechno infekce způsobené viry. Dá se tento dojem nějak zobecnit, je snad vývoj antivirových léčiv nějak obtížnější než třeba v případě bakterií?

Nelze určitě říct, že by všechny současné metly lidstva měly na svědomí jen viry – vezměte si, jaký problém dnes představuje třeba malárie, tedy onemocnění, které působí prvok Plasmodium. Navíc problém malárie dnes spíše stále narůstá. U bakteriálních infekcí dnes zase působí problémy rezistence bakterií na antibiotika.
Nicméně je pravda, že vývoj antivirových léků přišel až později než boom antibiotik. V tuto chvíli neexistuje žádná „obecná“ skupina antivirových léčiv, která by svou účinností byla srovnatelná s antibiotiky. Ono je to v jistém smyslu i logické. Bakterie mají vlastní biosyntetický aparát, který se liší od buněk vyšších organismů. Boj proti bakterii můžete proto cílit právě proti těmto komponentám. Naproti tomu viry nic podobného nevlastní, využívají, respektive zneužívají biosyntetický aparát buňky hostitelského organismu. Takže je těžší proti nim použít specifické zbraně, které by současně neničily i lidské buňky. Vlastně první obranou proti virům nebyla antivirotika, ale antivirové vakcíny (neštovice, polio-obrna...).

Jak tedy současné antivirové léky fungují?

S trochou nadsázky by se dalo říci, že každý jinak, každý zabírá proti jinému viru a proti konkrétní fázi virového životního cyklu. Dnes asi nejznámější preparát, Tamiflu, působí tak, že brání chřipkovému viru opustit napadenou buňku – virus zůstane nalepen na buněčnou membránu, a nemůže se tedy dále šířit. Další známou antivirovou léčbou je kombinace inhibitorů množení viru HIV, v dnešní době se používají inhibitory virové replikázy (reverzní transkriptázy) a inhibitory proteázy, enzymu, který zajišťuje správné poskládání viru při jeho výstupu z buňky. Jiné antivirové preparáty zase třeba blokují vstup viru do buňky.
Jenže ani proti některým variantám chřipkových virů není Tamiflu bohužel příliš účinným prostředkem, musí se každopádně nasadit včas a podávat v dost velkých dávkách. Rychlé objevování variant viru HIV, které jsou rezistentní na virové inhibitory, je také důvodem toho, že účinného zastavení množení HIV lze dosáhnout až při použití kombinace několika inhibitorů.

Teoretiky ovšem na virech zajímají i jiné věci – třeba kde se viry vůbec vzaly? Na jednu stranu se jedná jakoby o nejjednodušší organismy vůbec, na stranu druhou zcela závisejí na svých hostitelích, takže je těžko můžeme pokládat za nějaký počátek pozemského života...

Převládající teorie pokládá viry skutečně za hodně odvozené, rozhodně ne za první pozemské organismy. Předpokládá se, že viry jsou zjednodušené složitější organizmy, např. bakterie, jež ztratily většinu biosyntetických drah.Virus je prostě zabalená DNA nebo RNA, která se nějak vymkla kontrole a přeskakuje z jednoho organismu na druhý.
Protože existují viry infikující pouze bakterie (tzv. bakteriofágy), dalo by se z toho usuzovat, že viry začaly vznikat už krátce po vzniku pozemského života. S jistotou to ale samozřejmě nevíme (těžko někde najít obtisk kousíčku virové DNA v kameni z prahor).

Tím se dostáváme k další zajímavé otázce – pokud je virus vlastně kousek uprchlé nukleové kyseliny, která původně spořádaně seděla v genomu. Za jakých podmínek může se může virus do genomu hostitele zase nějak začlenit?

Některé viry, tzv. retroviry, tohle prokazatelně dělají. Do skupiny retrovirů patří mimochodem i HIV. Odhaduje se, že dokonce až 8 % lidského genomu tvoří právě endogenní retroviry (srovnejte to s vlastními geny, kterých je v lidském genomu méně než 1 %).
Tyto endogenní retroviry vesměs ale nejsou aktivní, tj. podle jejich genů není nic syntetizováno. Je to dáno jednak dlouhou dobou jejich existence v lidském genomu; geny endogenních retrovirů proto již stačily být narušeny mutacemi, které vedly ke ztrátě jejich funkčnosti. Dalším důvodem může být to, že sekvence DNA endogenních retrovirů jsou metylovány, což funguje jako “brzda” pro aktivitu genů (metylace úseků DNA je právě to, čím se přímo zabývám). Každopádně se zdá, že řada těchto endogenních retrovirů cestuje s lidským genomem a jeho předky už hodně dlouho, nějakých 40 milionů let – takže studium těchto úseků a jejich porovnání mezi různými druhy pomáhá také odhadnout cesty, kterými se ubírala biologická evoluce.

Jedním z motivů k tomuto rozhovoru byla snaha ukázat viry i v pozitivním světle. To se ale asi neomezuje na to, že některé jsou neškodné, protože nefunkční...

Prezentovat viry pouze jako škůdce skutečně neodpovídá pravdě. Některé ze zmíněných endogenních retrovirů svému hostiteli přinášejí bezprostřední prospěch.
Takže třeba u člověka existuje endogenní retrovirus, který po drtivou většinu času ve všech tkáních prostě pasivně sedí v genomu. Jeden z jeho genů , tzv. syncytin, je však aktivní při tvorbě lidské placenty a zdá se, že určité životně důležité procesy by bez jeho přítomnosti prostě vůbec nefungovaly. I toto náhlé odblokování aktivity syncytinu souvisí s odstraněním methylace sekvencí DNA tohoto viru v lidské placentě.
Viry mohou být prospěšné třeba i hostitelským bakteriím – byť způsobem, ze kterého radost vůbec nemáme, protože mezi bakteriemi přenášejí třeba odolnost vůči antibiotikům. Také gen pro diphterický toxin není součástí genomu bakterie Corynebacterium diphteriae (která způsobuje záškrt), ale je přenášen bakteriofágem této bakterie.
Obecně se dá říct, že viry přenášejí genetický materiál mezi druhy, jejichž cesty se v evoluci rozešly – pokud pomineme moderní technologie, není mezidruhová výměna genetické informace jinak u vyšších organismů možná. Tahle vlastnost pak umožňuje chápat viry přímo jako jednu z hybných sil evolučního procesu.

Dostali jsme se k chápaní virů jako přenašečů určité vlastnosti, kterou mohou zabudovat do genomu hostitelského organismu. Jakým způsobem se téhle schopnosti využívá při genetických modifikacích nebo v genové terapii?

Skutečně právě takto funguje jedna z metod genové terapie, která by mohla poskytovat odolnost proti viru HIV. Modifikovaný neškodný virus, resp. některé jeho geny, použijete při této metodě jako vakcínu, očkování, které připraví lidský imunitní systém na vlastní HIV. Takto vakcinovaný organismus by se měl proti infekci HIV, v případě, že by byl opravdu infikován, umět rychle a účinně bránit.
Dnes se také pilně bádá nad genovou terapií, která využívá především tzv. adenoviry a retroviry jako přenašeče léčebných genů do lidských buněk. Je-li v organizmu například porušena syntéza nějaké důležité látky, lze ji “uměle” dodat právě prostřednictvím takovéto genové terapie. Tyto metody by se daly využít také při léčbě nádorových onemocnění.
Obecně lze říci, že za předpokladu zajištění bezpečnosti takovéhoto léčebného přístupu představuje využití virů v genové terapii obrovskou pomoc při léčbě celé řady onemocnění. To je také důvod, proč je velmi důležité a prospěšné znát mechanismy “fungování” virů v buňkách – na základě těchto poznatků bude možné využít virů v náš prospěch.

Jako významný faktor, který ovlivňuje aktivitu virových i jiných genů, jste uvedla přímo vaši specializaci – metylaci. Co to přesně znamená?

Methylace specifických sekvencí DNA představuje určitou chemickou změnu jednoho z nukleotidů DNA, konkrétně cytosinu, na methylcytosin. Methylovaný cytosin je však nadále při “rozmnožování DNA” vnímán jako cytosin, nemění se tedy sekvence DNA ve smyslu pořadí nukleotidů. DNA s metylovaným cytosinem je nadále kopírována jakoby nic.
Methylace určité sekvence DNA však zcela blokuje aktivitu příslušného genu, tedy tvorbu RNA a proteinu. Tento jev se uplatňuje u řady genů buněčných jako regulátor genové aktivity. Zároveň buňky používají tento mechanismus i jako svoji přirozenou obranu před “parazitickými” sekvencemi, které by jí mohly škodit, např. právě proti retrovirům, které ji aktuálně infikují.
V případě HIV, na který napadená buňka nestačí a vyřadit jeho aktivitu se jí natrvalo nepodaří, ale názorně vidíme, že tato buněčná obrana má svá pravidla. Právě tyto mechanismy jsou předmětem našeho výzkumu. Methylované retroviry sice nejsou aktivní, přesto však v genomu přetrvávají a zachovávají si své “umlčené” schopnosti, protože se spolu s buněčnou DNA dále množí. Může se pak stát, že tyto viry náhle povstanou k novému životu. Možnosti a podmínky nové aktivace těchto zdánlivě “umlčených” retrovirů nás pochopitelně zajímají a v naší laboratoři se na tyto problémy zaměřujeme. Dalším souvisejícím fenoménem spojeným s “umlčením” retrovirů je i vyhasínání aktivity genů, které jsme tímto způsobem vnesli při genové terapii.

Jak dnes vypadá práce ve vašem oboru? Trávíte většinu času v laboratoři tím, že sléváte obsahy zkumavek, nebo biologické procesy spíše simuluje na počítači a prohledáváte internetové databáze sekvencí DNA (což bychom mohli nazývat třeba bioinformatikou)? Ptám se na vlastní vědeckou práci, pomíjím otázku, zda většinu svého času nevyplňujete náhodou žádosti o granty.

Biochemie, genetika, imunologie – takováhle označení oborů jsou příliš obecná, aby se z nich dalo říct, co přesně člověk dělá, a to nejen z hlediska předmětu výzkumu, ale i používaných metod. Takže mám kolegy, kteří většinu času sedí u počítačů a analyzují to obrovské množství dat, které je dnes v našem oboru k dispozici. Já ovšem trávím odhadem tak 3/4 své práce v laboratoři. Laboratorní práce je samozřejmě čím dál více automatizovaná (a míra této automatizace často závisí na finančních prostředcích toho kterého výzkumného pracoviště), ale stále platí, že se dělá v laboratoři. Určitě vám pomůže, pokud budete mít k molekulární biologii vystudovanou matematiku nebo informatiku, ale rozhodně neplatí, že by se dnes výzkum v mém oboru dělal výhradně klikáním myší...

Tento rozhovor vychází v Business Worldu 6/2006. Toto číslo právě přichází na stánky.





Komentáře